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Slide 1: Tratamiento de Mantención de Trastorno Bipolar Diplomado SODEPSI Trastornos del Ánimo 5 Nov. 2010 Dr. Jorge Cabrera Instituto Psiquiátrico Dr. José Horwitz Santiago, Chile 1
Slide 2: ¿Qué queremos saber los clínicos sobre el tratamiento de Mantención en Bipolarida? • ¿Cuándo comenzar un tratamiento con medicamentos, cuándo indicar psicoterapia y cuándo ambos? • ¿Cuánto tiempo debe durar un tratamiento de prevención? • ¿Cuándo debemos suspenderlo? • ¿Se mantiene el efecto del tratamiento estable en el tiempo? • ¿Cuándo se agrega otro estabilizador? ¿Tiene sentido un tercero? • ¿Cómo manejar el riesgo de suicidio? • ¿Tratar (y cómo) o no tratar durante el embarazo? • ¿Como manejar el menoscabo cognitivo? • ¿Se pierde el efecto de los estabilizadores? • ¿Importa cuál antidepresivo o estabilizador del ánimo usamos? Basado en preguntas frecuentes de interconsultas 2
Slide 3: •Recomendaciones para indicación de tratamiento de mantención • • • • Bipolar I Después de un primer episodio de manía en guías USA Bipolar I Después del segundo episodio de manía en guías europeas o del primero si es grave Bipolar II Después del diagnóstico por su mayor riesgo de suicidio y mayor frecuencia de episodios Depresión Unipolar Después de dos episodios en años seguidos o tres en años alternos 3
Slide 4: Definiciones en trastorno bipolar • • Fase aguda Control de los síntomas agudos Fase de Continuación Control del episodio agudo (la duración de esta fase es proporcional a la historia natural de los episodios Manía: 2-3 meses Depresión: 612 meses • • • Fase de mantención o profilaxis Prevención o atenuación de nuevos episodios La historia natural del trastorno bipolar es recurrir cada 16-18 mese en promedio La profilaxis no puede ser evaluada en 6-12 meses 4
Slide 5: Guías CANMAT-ISBD 2009 para el manejo del Trastorno Bipolar Yatham, L. N., S. H. Kennedy, et al. (2009). "Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009." Bipolar Disord 11(3): 225-55 5
Slide 6: Criterios de evidencia Yatham, L. N., S. H. Kennedy, et al. (2009). "Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009." Bipolar Disord 11(3): 225-55. 6
Slide 7: Niveles de evidencia para la eficacia por Fases Malhi, G. S., D. Adams, et al. (2009). "Medicating mood with maintenance in mind: bipolar depression pharmacotherapy." Bipolar Disord 11 Suppl 2: 55-76 7
Slide 8: Recomendaciones para el tratamiento de Mantención del Trastorno Bipolar Yatham, L. N., S. H. Kennedy, et al. (2009). "Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar 8 disorder: update 2009." Bipolar Disord 11(3): 225-55.
Slide 9: Mantención Primera Línea      Litio Lamotrigina Divalproato Olanzapina Quetiapina Litio o Divalproato + Quetiapina Risperidona LAI Risperidona adjunta LAI Aripiprazol Ziprasidona adjunta 9      Yatham, L. N., S. H. Kennedy, et al. (2009). "Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009." Bipolar Disord 11(3): 225-55.
Slide 10: John Cade 1912-1980 “Yo no soy un científico. Yo soy sólo un viejo cateador que encontró una pepita de oro….” …Pero… los cateadores encuentran porque buscan y uno puede ver a Cade como un científico buscador infatigable, quién a través de vías no siempre discernibles o lógicas, alcanzó su objetivo…¿Chiripazo o discernimiento cien tífico? Schou M. Rev Chil Neuro-Psiquiat 1990;28:3-11 10
Slide 11: Mogens Schou     1920-Arhus, Denmark Fundador de la investigación científica en la psiquiatría moderna Realizó el primer estudio doble ciego de litio controlado con placebo en manía aguda en 1954, y de prevención de recaídas en 1967 Lithiumbehandling af maniodepressiv sygdom 1978. Information fur Arzt und Patienten Schou M et al J Neurol Neurosurg Psychiat 1954; 17:250-260 Baastrup PC, Schou M Arch Gen Psychiat 1967; 16:162-172 Schou M Nervenarzt 1971;42:1-10 11
Slide 12: Estudio que demuestra el efecto profiláctico del litio Baastrup and Schou (Archives 12 of General Psychiatry 1967)
Slide 13: Litio en Mantención: Prevención en cualquier tipo de episodio 770 pacientes 5 estudios clínicos randomizados controlados de litio con placebo, en prevención de cualquier tipo de episodio Redujo riesgo de recaída de 61% a 40% Risk Ratio Tasa de recaída Geddes, J. R., S. Burgess, et al. (2004). "Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis 13 of randomized controlled trials." Am J Psychiatry 161(2): 217-22.
Slide 14: EFECTO DEL LITIO PREVENTIVO DEL SUICIDIO Y DE LA MORTALIDAD 14
Slide 15: 15
Slide 16: Suicidio e Intento de Suicidio en Pacientes Bipolares Randomizados a Litio o Carbamazepina (n=378) (Estudio Prospectivo-Randomizado 2.5 años) Suicidio Intento suicidio Litio Carbamazepina 0 5 0 4 Total conducta suicida 0 9 16 Thies-Flechtner K, Muller-Oerlinghausen B .Pharmacopsychiatry 1996 ; 29: 103-107
Slide 17: Riesgo de Intento de Suicidio y Litio según momento del tratamiento en 310 Bipolares 8 Intentos/100 pacientes/ año 7 6 5 4 3 2 1 0 Antes Durante 2.3 Diferencia 6.5 veces Diferencia 20 veces 7,1 4,9 2.3 0,4 Después 1° año/Sin Después Baldesarini RJ, Tondo L, Hennen J J Clin Psychiatry 1999; 60 (suppl. 2);77-84 17
Slide 18: Tasa de Mortalidad y Suicidio en Población General vs 827 Pacientes con Trastornos del Ánimo tratados con Litio del Grupo IGSLI Hombres Mujeres Total Muertes Estimadas Población General Trast. del Ánimo ECA1 Trast. del Ánimo Weeke2 N° Estimado Suicidios Población General ECA Weeke N° Muertes Observado Pacientes Afectivos tratados con Litio (IGSLI) 19,69 42,40 39,85 0,8 23,50 20,96 21 2 18,74 25,69 34,35 0.54 7.50 16,16 . 23 5 38,43 68,09 74.20 1,34 31.00 34 37.12 44 7 N° Observado de Suicidios Weissman MM, Bruce ML,Leaf PJ en Robins LN,eds en:Psychiatric Disorders in America. New York:Free Press,1991 18 Weeke A en:Schou M, Stromgrem eds.Origen,Prevention,and Treatment of Affective Disorders. London: Ac Press,1979
Slide 19: Litio en Prevención de Suicidio Revisión Sistemática de Estudios Randomizados Cipriani A, Pretty H, Hawton K, Geddes JR Am J Psychiatry 2005; 162:1805 1819 19
Slide 20: El efecto del litio en la conducta impulsiva/agresiva en Adultos  Sheard et al, (1971) Estudio abierto litio vs placeboen 12 pacientes cárcel alta seguridad trastorno personalidad sociopático, agresivo o esquizoide. Menos agresividad y faltas disciplinarias ( Connetticut)  Tupin et al (1973) • Diseño estudio en espejo en 27 presos ∀ ↓ significativa de eventos agresivos después del uso de litio (litemia: 04-1mEq/lt) (California) • 3 meses con litio o placebo administrado doble ciego a 63 presos con conducta agresiva crónica ∀ ↓ significativa de la conducta agresiva con litio  Sheard et al, (1976) Sheard MH Nature 1971;230:113_114S Tupin JP, Smith DB Compr Psychiatry 1973;14:311-317 Sheard MH, Clin Neuropharmacol 1984;7: 173-183 20
Slide 21: Predictores de respuesta a litio en trastorno bipolar • Manías típicas y depresiones • Curso episódico de la enfermedad • Remisión completa y (espontanea) • Frecuencia baja de episodios • Historia familiar de respuesta a litio, ausencia de esquizofrenia en familiares • Tasa de comorbilidad baja • Respuesta predecible con tasa de éxito > 80% 21 Grof et al. 1993; Passmore et al. 2003
Slide 22: “Litio es el único estabilizador del ánimo que ha demostrado disminuir el riesgo de suicidio…. Los psiquiatras que no saben usarlo (litio) exponen a sus pacientes y a sí mismo a gran riesgo. ….Por todas estas razones un psiquiatra que no sabe usar litio no debe considerarse competente para tratar pacientes bipolares, y los programas de becados que no ofrezcan esta formación no deberían ser acreditados” Goodwin F. en Lithium in Neuropsychiatry Bauer M, Grof P, Muller B 2006 edts pag. 30 22
Slide 23: Divalproato y Litio versus Placebo FASE ABIERTA Randomización DOBLE CIEGO Divalproato (N=187) 71-125 µg/ml Medicamentos Concomitantes Bipolar I manía reciente divalproato o litio Placebo (N=94) Litio (N=91) 0.8-1.2 mEq/L =571 Pacientes estables son randomizados N=372 (65%) 3 o menos meses 52 semanas 23 Bowden, C. L., J. R. Calabrese, et al. (2000). "A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintenance Study Group." Arch Gen Psychiatry 57(5): 481-9.
Slide 24: Divalproato y Litio versus Placebo probabilidad de permanecer libre de episodios Aparición cualquier episodio anímico Placebo Divalproato Litio 0 p= .33 divalproato vs placebo p= .31 litio vs placebo 4 8 12 16 20 24 28 32 36 semanas en el estudio 40 44 48 52 Bowden, C. L., J. R. Calabrese, et al. (2000). "A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintenance Study Group." Arch Gen Psychiatry 57(5): 481-9. 24
Slide 25: Olanzapina versus Placebo Screening Fase Abierta Randomización Doble Ciego Olanzapina (N=225) 5-20 mg/día Bipolar I manía/mixto actual Olanzapina 5-20 mg Medicamentos Concomitantes Placebo (N=136) N=731 Pacientes estables son randomizados N=361 (49%) 48 semanas 25 6 - 12 semanas Bowden, C. L., J. R. Calabrese, et al. (2000). "A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintenance Study Group." Arch Gen Psychiatry 57(5): 481-9.
Slide 26: Olanzapina versus Placebo Aparición de cualquier tipo de episodio probabilidad de permanecer libre de episodios Sujetos que reciben Olanzapina (N=225) Sujetos que reciben placebo (N=136) p<.001 Días 26 Tohen, M., J. R. Calabrese, et al. (2006). "Randomized, placebo-controlled trial of olanzapine as maintenance therapy in patients with bipolar I disorder responding to acute treatment with olanzapine." Am J Psychiatry 163(2): 247-56.
Slide 27: Lamotrigina y litio versus placebo creening Fase Abierta Randomización Doble Ciego Lamotrigina 100-400 mg/día (n=59) Bipolar I manía/mixto reciente Medicamentos Concomitantes Lamotrigina 100-200 mg/día Placebo (n=70) Litio 0.8-1.1 mEq/L (n=46) N=349 2 semanas Pacientes estables son randomizados 8-16 semanas N=175 (50%) 76 semanas Bowden, C. L., J. R. Calabrese, et al. (2003). "A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder." Arch Gen Psychiatry 60(4): 392-400. 27
Slide 28: Lamotrigina y litio versus placebo LTG vs Pbo, p=.018 Li vs Pbo, p=.003 LTG vs Li, p=.461 Bowden, C. L., J. R. Calabrese, et al. (2003). "A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder." Arch Gen Psychiatry 60(4): 392-400. 28
Slide 29: Estudios con Lamotrigina: Análisis Combinado Tiempo hasta la intervención por un episodio LTG vs Pbo, p<.001 Li vs Pbo, p<.001 LTG vs Li, p=.629 LTG vs Pbo, p=.009 Li vs Pbo, p=.120 LTG vs Li, p=.325 LTG vs Pbo, p=.034 Li vs Pbo, p<.001 LTG vs Li, p=.030 Goodwin, G. M., C. L. Bowden, et al. (2004). "A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-month trials of lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder." J Clin Psychiatry 65(3): 432-41. 29
Slide 30: Quetiapina en combinación con litio o divalproato Suppes, T., E. Vieta, et al. (2009). "Maintenance Treatment for Patients With Bipolar I Disorder: Results From a North American Study of Quetiapine in Combination With Lithium or Divalproex (Trial 127)." Am J Psychiatry 166(4): 476-488. 30
Slide 31: Quetiapina en combinación con litio o divalproato Suppes, T., E. Vieta, et al. (2009). "Maintenance Treatment for Patients With Bipolar I Disorder: Results From a North American Study of Quetiapine in Combination With Lithium or Divalproex (Trial 127)." Am J Psychiatry 166(4): 476-488. 31
Slide 32: Aripiprazol: Tiempo desde la randomización hasta la recaída por cualquier razón Keck, P. E., Jr., J. R. Calabrese, et al. (2007). "Aripiprazole monotherapy for maintenance therapy in bipolar I disorder: a 100-week, double-blind study versus placebo." J Clin Psychiatry 68(10): 1480-91. 32
Slide 33: Ziprasidona adjunta: Tiempo desde la randomización hasta la recaída por cualquier razón 33 Bowden, C. L., E. Vieta, et al. (2010). "Ziprasidone plus a mood stabilizer in subjects with bipolar I disorder: a 6month, randomized, placebo-controlled, double-blind trial." J Clin Psychiatry 71(2): 130-7.
Slide 34: Recomendación para el Tratamiento Mantención Trastorno Bipolar II Yatham, L. N., S. H. Kennedy, et al. (2009). "Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar 34 disorder: update 2009." Bipolar Disord 11(3): 225-55.
Slide 35: Mantención Tercera línea (todos como terapia adjunta) • • • Fenitoina Clozapina TEC Topiramato Ácidos grasos omega 3 Oxcarbamazepina Gabapentina • • • • Yatham, L. N., S. H. Kennedy, et al. (2009). "Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009." Bipolar Disord 11(3): 225-55. 35
Slide 36: Exámenes de laboratorio en pacientes con trastorno bipolar 36
Slide 37: Los síntomas residuales son predictores de recurrencia • Síntomas residuales depresivos y maniacos predicen recurrencias depresivas • Síntomas ansiosos predicen recurrencias depresivas • Síntomas residuales maniacos predicen recurrencias maniacas, hipomaniacas o mixtas
Slide 38: Conclusiones • • • • Después de 60 años el litio permanece en primera línea en las Guías de Tratamiento de la manía aguda y profilaxis del trastorno bipolar y en segunda línea en depresión bipolar Estudios de meta-análisis muestran que el litio posee un efecto preventivo del suicidio y de la mortalidad en el trastorno bipolar Lamotrigina se indica como primera línea en mantención combinado con agente antimaníaco El uso de olanzapina en mantención está limitado por síndrome metabólicos 38